"Dzīvei galvenais ir nāve": intervija ar epiģenētiķi Sergeju Kiseļovu

Sergejs Kiseļevs - bioloģijas zinātņu doktors, profesors un Epiģenētikas laboratorijas vadītājs Nosauktajā Vispārējās ģenētikas institūtā. UN. Vavilova Krievijas Zinātņu akadēmija. Savās publiskajās lekcijās viņš runā par gēniem, cilmes šūnām, epiģenētiskās mantošanas mehānismiem un nākotnes biomedicīnu.

Lifehacker runāja ar Sergeju un uzzināja, kā vide ietekmē mūs un mūsu genomu. Un mēs arī uzzinājām, kādu bioloģisko vecumu mums piešķir daba, ko tas nozīmē cilvēcei un vai mēs varam ar epiģenētikas palīdzību prognozēt savu nākotni.

Par epiģenētiku un tās ietekmi uz mums

- Kas ir ģenētika?

Sākotnēji ģenētika bija Gregora Mendela zirņu audzēšana 19. gadsimtā. Viņš pētīja sēklas un mēģināja saprast, kā iedzimtība ietekmē, piemēram, to krāsu vai grumbu.

Turklāt zinātnieki sāka ne tikai aplūkot šos zirņus no ārpuses, bet arī kāpa iekšā. Un izrādījās, ka šīs vai citas pazīmes mantojums un izpausme ir saistīta ar šūnu kodolu, jo īpaši ar hromosomām. Tad mēs paskatījāmies vēl dziļāk, hromosomas iekšienē, un redzējām, ka tajā ir gara dezoksiribonukleīnskābes molekula - DNS.

Tad mēs pieņēmām (un vēlāk pierādījām), ka ģenētisko informāciju nes DNS molekula. Un tad viņi saprata, ka šajā DNS molekulā noteikta teksta veidā ir kodēti gēni, kas ir informācijas iedzimtas vienības. Mēs uzzinājām, no kā tie ir izgatavoti un kā viņi var kodēt dažādus proteīnus.

Tad radās šī zinātne. Tas ir, ģenētika ir noteiktu pazīmju mantojums paaudžu virknē.

— Kas ir epiģenētika? Un kā mēs nonācām pie secinājuma, ka ar ģenētiku vien nepietiek, lai mēs saprastu dabas uzbūvi?

Mēs uzkāpām šūnā un sapratām, ka gēni ir saistīti ar DNS molekulu, kas kā daļa no hromosomām iekļūst dalīšanās šūnās un tiek mantota. Bet galu galā cilvēks parādās arī tikai no vienas šūnas, kurā ir 46 hromosomas.

Zigota sāk dalīties, un pēc deviņiem mēnešiem pēkšņi parādās vesels cilvēks, kurā ir vienas un tās pašas hromosomas. Turklāt tie ir katrā šūnā, no kuriem pieaugušā ķermenī ir aptuveni 10.¹⁴. Un šīm hromosomām ir tie paši gēni, kas bija sākotnējā šūnā.

Tas ir, sākotnējai šūnai - zigotei - bija noteikts izskats, tā spēja sadalīties divās šūnās, pēc tam to darīja vēl pāris reizes, un tad tās izskats mainījās. Pieaugušais ir daudzšūnu organisms, kas sastāv no liela skaita šūnu. Pēdējie ir sakārtoti kopienās, kuras mēs saucam par audumiem. Un tie, savukārt, veido orgānus, no kuriem katram ir atsevišķu funkciju kopums.

Šādu kopienu šūnas ir arī atšķirīgas un veic dažādus uzdevumus. Piemēram, asins šūnas būtiski atšķiras no matu, ādas vai aknu šūnām. Un viņi nepārtraukti dalās - piemēram, agresīvas vides ietekmē vai tāpēc, ka ķermenim vienkārši ir vajadzība pēc audu atjaunošanas. Piemēram, visas dzīves laikā mēs zaudējam 300 kg epidermas - mūsu āda vienkārši nolobās.

Un remonta laikā zarnu šūnas joprojām ir zarnu šūnas. Un ādas šūnas ir ādas šūnas.

Šūnas, kas veido matu folikulu un izraisa matu augšanu, pēkšņi nekļūst par asiņojošu galvas brūci. Šūna nevar trakot un teikt: "Es tagad esmu asinis."

Bet ģenētiskā informācija tajos joprojām ir tāda pati kā sākotnējā šūnā - zigotā. Tas ir, tie visi ir ģenētiski identiski, taču izskatās citādi un veic dažādas funkcijas. Un šī viņu daudzveidība ir iedzimta arī pieaugušā organismā.

Tieši šo pārģenētisko mantojumu, kas ir virs ģenētikas vai ārpus tās, sāka saukt par epiģenētiku. Prefikss "epi" nozīmē "ārā, virs, vairāk".

- Kā izskatās epiģenētiskie mehānismi?

Ir dažādi epiģenētisko mehānismu veidi - es runāšu par diviem galvenajiem. Bet ir arī citi, ne mazāk svarīgi.

Pirmais ir hromosomu iepakojuma pārmantošanas standarts šūnu dalīšanās laikā.

Tas nodrošina noteiktu ģenētiskā teksta fragmentu lasāmību, kas sastāv no četriem burtiem kodētām nukleotīdu sekvencēm. Un katrā šūnā ir divu metru DNS virkne, kas sastāv no šiem burtiem. Bet problēma ir tā, ka to ir grūti apstrādāt.

Paņemiet parastu divu metru plānu pavedienu, kas saburzīts sava veida struktūrā. Maz ticams, ka mēs sapratīsim, kur atrodas fragments. To var atrisināt šādi: vīt diegu uz spolēm un nolieciet tās viena virs otras dobumos. Tādējādi šis garais pavediens kļūs kompakts, un mēs diezgan skaidri zināsim, kurš tā fragments atrodas uz kādas spoles.

Tas ir ģenētiskā teksta iesaiņošanas princips hromosomās.

Un, ja mums ir nepieciešams piekļūt vēlamajam ģenētiskajam tekstam, mēs varam tikai nedaudz atritināt spoli. Vītne pati par sevi nemainās. Bet tas ir uztīts un novietots tā, lai specializēta šūna varētu piekļūt noteiktai ģenētiskai informācijai, kas parasti atrodas uz spoles virsmas.

Ja šūna veic asins funkciju, tad diega un spoļu ieklāšana būs vienāda. Un, piemēram, aknu šūnām, kas veic pavisam citu funkciju, stils mainīsies. Un tas viss tiks mantots vairākos šūnu sadalījumos.

Vēl viens labi izpētīts epiģenētiskais mehānisms, par kuru visvairāk tiek runāts, ir DNS metilēšana. Kā jau teicu, DNS ir gara, aptuveni divus metrus gara polimēru secība, kurā četri nukleotīdi atkārtojas dažādās kombinācijās. Un to atšķirīgā secība nosaka gēnu, kas var kodēt kāda veida olbaltumvielas.

Tas ir nozīmīgs ģenētiskā teksta fragments. Un no vairāku gēnu darba tiek veidota šūnas funkcija. Piemēram, jūs varat ņemt vilnas diegu - no tā palūkojas daudz matiņu. Un tieši šajās vietās atrodas metilgrupas. Izvirzītā metilgrupa neļauj pievienoties sintēzes fermentiem, un tas arī padara šo DNS reģionu mazāk salasāmu.

Pieņemsim frāzi “jūs nevarat apžēloties, lai izpildītu”. Mums ir trīs vārdi - un atkarībā no komatu izkārtojuma starp tiem nozīme mainīsies. Tas pats ir ar ģenētisko tekstu, tikai vārdu vietā - gēni. Un viens no veidiem, kā saprast to nozīmi, ir tos noteiktā veidā uztīt uz spoles vai novietot metilgrupas pareizajās vietās. Piemēram, ja “izpildīt” ir cilpu iekšpusē un “apžēlošana” ir ārpusē, tad šūna varēs izmantot tikai “apžēlojies” nozīmi.

Un, ja pavediens ir savīts atšķirīgi un augšpusē ir vārds "izpildīt", tad būs izpilde. Šūna nolasīs šo informāciju un iznīcinās sevi.

Šūnai patiešām ir šādas pašiznīcināšanās programmas, un tās ir ārkārtīgi svarīgas dzīvei.

Pastāv arī vairāki epiģenētiski mehānismi, taču to vispārējā nozīme ir pieturzīmju izvietošana, lai pareizi nolasītu ģenētisko tekstu. Tas ir, DNS secība, pats ģenētiskais teksts, paliek nemainīgs. Bet DNS parādīsies papildu ķīmiskas modifikācijas, kas rada sintakses zīmi, nemainot nukleotīdus. Pēdējam vienkārši būs nedaudz atšķirīga metilgrupa, kas iegūtās ģeometrijas rezultātā izvirzīsies uz diega pusi.

Tā rezultātā rodas pieturzīme: "Jūs nevarat izpildīt nāvi, (mēs stostāmies, jo šeit ir metilgrupa) apžēloties." Tātad parādījās cita tā paša ģenētiskā teksta nozīme.

Apakšējā līnija ir šāda. Epiģenētiskā mantošana ir mantojuma veids, kas nav saistīts ar ģenētiskā teksta secību.

- Runājot rupji, vai epiģenētika ir virsbūve pār ģenētiku?

Šī nav īsti virsbūve. Ģenētika ir stabils pamats, jo organisma DNS ir nemainīga. Bet šūna nevar pastāvēt kā akmens. Dzīvei ir jāpielāgojas savai videi. Tāpēc epiģenētika ir saskarne starp stingru un nepārprotamu ģenētisko kodu (genomu) un ārējo vidi.

Tas ļauj nemainīgajam iedzimtajam genomam pielāgoties ārējai videi. Turklāt pēdējais ir ne tikai tas, kas ieskauj mūsu ķermeni, bet arī katra blakus esošā šūna citai šūnai mūsos.

- Vai dabā ir kāds epiģenētiskas ietekmes piemērs? Kā tas izskatās praksē?

Ir peļu rinda - agouti. Viņiem ir raksturīga gaiši sarkanīgi rozā apvalka krāsa. Un arī šie dzīvnieki ir ļoti nelaimīgi: no dzimšanas viņi sāk saslimt ar diabētu, viņiem ir paaugstināts aptaukošanās risks, viņiem agri attīstās vēzis, un viņi nedzīvo ilgi. Tas ir saistīts ar faktu, ka agouti gēna reģionā tika iekļauts noteikts ģenētiskais elements un radīts šāds fenotips.

Un 2000. gadu sākumā amerikāņu zinātnieks Rendijs Girtls izveidoja interesantu eksperimentu ar šo peļu līniju. Viņš sāka viņiem barot augu pārtiku, kas bagāta ar metilgrupām, tas ir, folijskābi un B grupas vitamīniem.

Tā rezultātā peļu pēcnācēji, kas audzēti, ievērojot diētu, kurā bija daudz vitamīnu, kļuva balti. Un viņu svars normalizējās, viņi pārstāja ciest no diabēta un agri nomira no vēža.

Un kāda bija viņu atveseļošanās? Fakts, ka notika agouti gēna hipermetilācija, kas noveda pie negatīva fenotipa parādīšanās viņu vecākiem. Izrādījās, ka to var novērst, mainot ārējo vidi.

Un, ja nākamos pēcnācējus uzturēs vienā un tajā pašā diētā, tad viņi paliks tādi paši balti, laimīgi un veseli.

Kā teica Rendijs Girtls, tas ir piemērs tam, ka mūsu gēni nav liktenis un mēs tos kaut kā varam kontrolēt. Bet cik daudz, tas joprojām ir liels jautājums. It īpaši, ja runa ir par cilvēku.

- Vai ir piemēri šādai vides epiģenētiskai ietekmei uz cilvēkiem?

Viens no slavenākajiem piemēriem ir bads Nīderlandē 1944.-1945. Šīs bija fašistu okupācijas pēdējās dienas. Tad Vācija uz mēnesi pārtrauca visus pārtikas piegādes maršrutus, un desmitiem tūkstošu holandiešu nomira no bada. Bet dzīve turpinājās - daži cilvēki tajā laikā vēl bija ieņemti.

Un viņi visi cieta no aptaukošanās, viņiem bija tendence uz aptaukošanos, diabētu un samazinājās paredzamais dzīves ilgums. Viņiem bija ļoti līdzīgas epiģenētiskās modifikācijas. Tas nozīmē, ka viņu gēnu darbu ietekmēja ārējie apstākļi, proti, īstermiņa bads vecākiem.

- Kādi citi ārējie faktori var tādā veidā ietekmēt mūsu epigenomu?

Jā, viss ietekmē: apēsts maizes gabals vai apelsīna šķēle, kūpināta cigarete un vīns. Cita lieta, kā.

Ar pelēm ir vienkārši. It īpaši, ja ir zināmas to mutācijas. Cilvēkus ir daudz grūtāk pētīt, un pētījumu dati ir mazāk ticami. Bet joprojām ir daži korelācijas pētījumi.

Piemēram, bija pētījums, kurā tika pētīta DNS metilēšana 40 holokausta upuru mazbērnos. Un zinātnieki savā ģenētiskajā kodā identificēja dažādas jomas, kas korelē ar gēniem, kas ir atbildīgi par stresa apstākļiem.

Bet atkal, tā ir korelācija ļoti mazam paraugam, nevis kontrolētam eksperimentam, kur mēs kaut ko izdarījām un saņēmām noteiktus rezultātus. Tomēr tas atkal parāda: viss, kas ar mums notiek, ietekmē mūs.

Un, ja jūs rūpējaties par sevi, it īpaši jaunībā, varat samazināt ārējās vides negatīvo ietekmi.

Kad ķermenis sāk izbalēt, tas izrādās sliktāks. Lai gan ir viena publikācija, kurā teikts, ka tas ir iespējams, un šajā gadījumā mēs varam kaut ko darīt lietas labā.

- Vai cilvēka dzīvesveida maiņa ietekmēs viņu un viņa pēcnācējus?

Jā, un tam ir daudz pierādījumu. Tas ir mums visiem. Fakts, ka mūsu ir septiņi miljardi, ir pierādījums. Piemēram, cilvēku dzīves ilgums un to skaits pēdējo 40 gadu laikā ir pieaudzis par 50% sakarā ar to, ka kopumā pārtika ir kļuvusi pieejamāka. Tie ir epiģenētiski faktori.

- Iepriekš jūs minējāt holokausta un bada negatīvās sekas Nīderlandē. Un kas pozitīvi ietekmē epigenomu? Standarta padoms ir sabalansēt uzturu, atmest alkoholu utt.? Vai arī ir kaut kas cits?

ES nezinu. Ko nozīmē uztura nelīdzsvarotība? Kurš nāca klajā ar sabalansētu uzturu? Tagad epiģenētikā negatīva loma ir pārmērīgam uzturam. Mēs pārēdamies un esam resni. Šajā gadījumā mēs izmetam 50% pārtikas atkritumos. Tā ir liela problēma. Un uztura līdzsvars ir tikai tirdzniecības iezīme. Šī ir komerciāla pīle.

Dzīves pagarināšana, terapija un cilvēces nākotne

- Vai mēs varam izmantot epiģenētiku, lai prognozētu cilvēka nākotni?

Mēs nevaram runāt par nākotni, jo nezinām arī tagadni. Un prognozēt ir tas pats, kas uzminēt uz ūdens. Pat ne uz kafijas biezumiem.

Katram ir sava epiģenētika. Bet, ja mēs runājam, piemēram, par paredzamo dzīves ilgumu, tad ir vispārēji modeļi. Es uzsveru - šodien. Jo sākumā domājām, ka iedzimtas īpašības apglabātas zirņos, pēc tam - hromosomās, bet beigās - DNS. Izrādījās, ka galu galā ne īsti DNS, bet drīzāk hromosomās. Un tagad mēs pat sākam teikt, ka daudzšūnu organisma līmenī, ņemot vērā epiģenētiku, zīmes jau ir apraktas zirnī.

Zināšanas tiek pastāvīgi atjauninātas.

Šodien ir tāda lieta kā epiģenētiskais pulkstenis. Tas ir, mēs esam aprēķinājuši cilvēka vidējo bioloģisko vecumu. Bet viņi to izdarīja mūsu vietā šodien, sekojot mūsdienu cilvēku paraugam.

Ja ņemam vakardienas cilvēku - to, kurš dzīvoja pirms 100-200 gadiem - viņam šis epiģenētiskais pulkstenis var izrādīties pavisam citāds. Bet mēs nezinām, kuras, jo šo cilvēku vairs nav. Tātad šī nav universāla lieta, un ar šo pulksteņu palīdzību mēs nevaram aprēķināt, kāds būs nākotnes cilvēks.

Šādas paredzamas lietas ir interesantas, izklaidējošas un, protams, nepieciešamas, jo šodien tās rokās dod instrumentu - sviru, kā Arhimēds. Bet atbalsta punkta vēl nav. Un tagad mēs ar sviru kapājam pa kreisi un pa labi, mēģinot saprast, ko no tā visa var mācīties.

- Kāds ir cilvēka paredzamais dzīves ilgums saskaņā ar DNS metilēšanu? Un ko tas nozīmē mums?

Mums tas nozīmē tikai to, ka maksimālais bioloģiskais vecums, ko daba mums ir devusi šodien, ir aptuveni 40 gadi. Un reālais vecums, kas ir produktīvs dabai, ir vēl mazāks. Kāpēc ir tā, ka? Jo vissvarīgākā lieta dzīvei ir nāve. Ja organisms neatbrīvo vietu, teritoriju un barības zonu jaunam ģenētiskam variantam, tad agrāk vai vēlāk tas novedīs pie sugas deģenerācijas.

Un mēs, sabiedrība, iejaucamies šajos dabiskajos mehānismos.

Un, saņemot šādus datus tagad, pēc pāris paaudzēm mēs varēsim veikt jaunu pētījumu. Un mēs noteikti redzēsim, ka mūsu bioloģiskais vecums no 40 gadiem pieaugs līdz 50 vai pat līdz 60 gadiem. Jo mēs paši radām jaunus epiģenētiskus apstākļus - kā to darīja Rendijs Girtls ar pelēm. Mūsu kažokāda balinās.

Bet jums joprojām ir jāsaprot, ka pastāv tikai fizioloģiski ierobežojumi. Mūsu šūnas ir piepildītas ar atkritumiem. Un visas dzīves laikā genomā uzkrājas ne tikai epiģenētiskas, bet arī ģenētiskas izmaiņas, kas noved pie slimību rašanās ar vecumu.

Tāpēc ir pēdējais laiks ieviest tik svarīgu parametru kā veselīga dzīves vidējais ilgums. Jo neveselīgs var būt garš. Dažiem tas sākas diezgan agri, bet, lietojot narkotikas, šie cilvēki var nodzīvot līdz 80 gadiem.

- Daži smēķētāji dzīvo 100 gadus, un cilvēki, kuri vada veselīgu dzīvesveidu, var nomirt 30 gadu vecumā vai nopietni saslimt. Vai tā ir tikai loterija vai viss ir saistīts ar ģenētiku vai epiģenētiku?

Jūs droši vien esat dzirdējuši joku, ka dzērājiem vienmēr ir paveicies. Tie var nokrist pat no divdesmitā stāva un nesalūzt. Protams, tas var būt. Bet mēs uzzinām par šo gadījumu tikai no tiem dzērājiem, kuri izdzīvoja. Lielākā daļa avarē. Tā tas ir ar smēķēšanu.

Patiešām, ir cilvēki, kuriem cukura patēriņa dēļ ir lielāka nosliece uz, piemēram, diabētu. Mana draudzene ir skolotāja 90 gadus, un viņa ēd cukuru ar karotēm, un viņas asins analīzes ir normālas. Bet es nolēmu atteikties no saldumiem, jo ​​man sāka paaugstināties cukura līmenis asinīs.

Katrs indivīds ir atšķirīgs. Tam nepieciešama ģenētika - stabils pamats, kas DNS formā ilgst visu mūžu. Un epiģenētika, kas ļauj šim ļoti vienkāršajam ģenētiskajam pamatam pielāgoties savai videi.

Dažiem šis ģenētiskais pamats ir tāds, ka sākotnēji viņi ir ieprogrammēti tā, lai būtu jutīgāki pret kaut ko. Citi ir stabilāki. Iespējams, ka epiģenētikai ir kāds sakars ar to.

- Vai epiģenētika var mums palīdzēt radīt narkotikas? Piemēram, no depresijas vai alkoholisma?

Es īsti nesaprotu, kā. Bija notikums, kas skāra simtiem tūkstošu cilvēku. Viņi paņēma vairākus desmitus tūkstošu cilvēku, analizēja un atklāja, ka pēc tam ar zināmu matemātisku varbūtību viņiem ir kaut kas, kaut kas nav.

Tā ir tikai statistika. Mūsdienu pētījumi nav melnbalti.

Jā, mēs atrodam interesantas lietas. Piemēram, mums ir paaugstinātas metilgrupas, kas izkaisītas visā genomā. Nu un kas? Galu galā mēs nerunājam par peli, kuras vienīgo problemātisko gēnu mēs zinām jau iepriekš.

Tāpēc šodien mēs nevaram runāt par instrumenta izveidi mērķtiecīgai ietekmei uz epiģenētiku. Jo tas ir pat daudzveidīgāks par ģenētiku. Tomēr, lai ietekmētu patoloģiskos procesus, piemēram, audzēja procesus, pašlaik tiek pētītas vairākas terapeitiskas zāles, kas ietekmē epiģenētiku.

- Vai ir kādi epiģenētiski sasniegumi, kas jau tiek izmantoti praksē?

Mēs varam paņemt jūsu ķermeņa šūnas, piemēram, ādu vai asinis, un izveidot no tām zigotas šūnu. Un no tā iegūstiet jūs pats. Un tad ir dzīvnieku klonēšana - galu galā šīs ir izmaiņas epiģenētikā ar nemainīgu ģenētiku.

- Kādu padomu jūs varat sniegt Lifehacker lasītājiem kā epiģenētiķim?

Dzīvojiet savam priekam. Jums patīk ēst tikai dārzeņus - ēdiet tikai tos. Ja vēlaties gaļu, ēdiet to. Galvenais ir tas, ka tas nomierina un dod cerību, ka visu darāt pareizi. Jums jādzīvo harmonijā ar sevi. Un tas nozīmē, ka jums ir jābūt savai individuālajai epiģenētiskajai pasaulei un to labi jākontrolē.